免疫疗法-O药的前世今生

      2018年6月15日，百时美施贵宝公司（BMS）的欧狄沃（Opdivo）正式获国家药品监督管理局批准在中国上市，成为中国首个获批上市的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，也是目前唯一证实为中国非小细胞肺癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。

　　2018年8月28日，Opdivo正式登陆中国市场。至此，中国肿瘤治疗市场的破局者BMS正式擎启了中国免疫肿瘤治疗的时代。

　　被业界亲切地称为O药的Opdivo，作为全球首个上市的PD-1抑制剂，可以说是肿瘤免疫治疗领域的标杆之一。其从诞生到拓展的每一步都领引、牵动着整个领域的进程。回望Opdivo一路披荆斩棘的历程，也如同看到预测其未来发展可能的模板。

　　本庶佑的又一个贡献

　　Opdivo最早是由PD-1通路重要发现者之一日本京都大学教授本庶佑团队推动开发的。

　　自1992年，本庶佑实验室中率先发现并命名PD-1分子，并在1999年证明其具有抑制免疫应答的功能后，本庶佑就开始了开发具体产品的尝试，Opdivo的开发是他在该领域的一个里程碑式的重要贡献。

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　　PD-1发现之旅

　　本庶佑在2002年找到与其老师早有交往的小野药品工业公司进行联合开发产品。但彼时，肿瘤免疫治疗并不像现在这般风光，反而遭受了诸多质疑，小野制药也有很多犹疑。四处碰壁之后，本庶佑转战美国，成功获得美国生物技术公司Medarex的支持。

　　Medarex与小野制药合作后，开始推动Opdivo在日本的临床研究，先后启动了非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤等适应症的临床试验。在黑色素瘤这一领域，Opdivo成为日本20年以来首个推进到临床II期的新药。2006年，FDA批准Opdivo在美国开展临床试验。

　　这一合作不仅为Opdivo的开发带来了非常重要的转机，也埋下了伏笔。

　　Medarex这家公司孕育了多个重磅的肿瘤免疫药物，较早参与到CTLA-4抗体类药物开发，1999年与提出免疫检查点概念的詹姆斯·P·艾利森合作开发CTLA-4单抗ipilimumab（Yervoy），2005年将这个产品授权给BMS。BMS通过4年来合作伙伴关系投资参股获得Medarex公司2%的股份，并在2009年以24亿美元的价格完全收购了Medarex公司。自此获得了两个重要的产品，Yervoy和Opdivo。

　　而Opdivo也从那一刻起，进入了开挂式的加速开发阶段。

　　适应症大收割

　　2014年7月，Opdivo在日本获批治疗经治转移性黑色素瘤，成为全球首个获批的PD-1抑制剂。同一年的12月其在美国也获批用于同一适应症的治疗。

　　事实上，由于免疫治疗可用于多种肿瘤治疗的特性，所以拿下更多适应症始终是这一领域竞争主题。BMS在推动Opdivo开发的过程中同样秉持这一策略，多个瘤种的临床研究同步推动。

　　2015年，Opdivo在美国就获批5个适应症，除了进一步在黑色素瘤领域扩展到BRAF野生型转移性黑色素瘤一线治疗，还被批准用于经治转移性非小细胞肺癌和晚期肾细胞癌。

　　之后几年，Opdivo适应症扩展的路径不断加速，仅在美国，每年获批的新适应症就不少于4个，在欧洲与日本也在两年内各取得4个新适应症。据悉，Opdivo全球的临床研发项目已有超过25,000名患者入组。目前，Opdivo已是全球获批适应症最多的PD-1抑制剂，包括17个适应症，囊括肺癌（非小细胞肺癌、小细胞肺癌）、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌在内的9个瘤种。

　　，BMS的CTLA-4抑制剂Yervoy于2011年获批上市用于晚期黑色素瘤治疗，在联合治疗作为扩大适应症和有效人群的一大趋势时，手握两个重要肿瘤免疫产品的BMS，在I-O联合的研究中也先下一城。

　　2015年10月，Yervoy+Opdivo联合方案获美国FDA批准治疗黑色素瘤，成为全球首个上市的双I-O联合方案，也是目前唯一上市的双I-O联合方案。这一联合方案目前已在全球获批4个适应症，分别针对黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌，登陆了54个国家和地区。

　　特别值得关注的是，Opdivo是目前全球肝癌治疗中唯一获批上市的PD-1抑制剂，其于2017年9月22日，通过快速审评被美国FDA批准用于之前接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。之后，Opdivo还在加拿大、中国台湾、中国香港等国家和地区分别获批了肝癌相关适应症（注此适应症尚未在中国大陆获批）。

　　在美国获批HCC的同一天，Opdivo还在日本被批准用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌。之后，还在瑞士、韩国、中国香港等国家和地区获批了胃癌适应症（注此适应症尚未在中国大陆获批）。

　　肝癌和胃癌均是中国高发瘤种，在中国这一重要性仅次于欧美，而竞争同样异常激烈的市场中，更符合患者需求的适应症布局将会成为BMS推动Opdivo的一大策略。据了解，BMS在中国已经/正在开展26项有关Opdivo的临床研究，大部分为III期研究，是在中国开展肿瘤免疫领域临床研究最多的企业。

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　　欧狄沃上市以肿瘤免疫为核心的BMS转型战

　　肺癌领域持续布局

　　作为全球最高发、高致死率的癌症，肺癌可以说一直是肿瘤药物开发的必争之地，免疫治疗入场后更是如此。谁率先拿下肺癌领域重要进展，甚至可能左右产品整体的销售与市场占有率。

　　而Opdivo在这个领域占据了先机。2015年3月，Opdivo即获批用于经治转移性鳞状非小细胞肺癌，是最早进入肺癌治疗领域的PD-1抑制剂，而非小细胞肺癌也是Opdivo获批的第二个适应症。Opdivo进入中国的第一个适应症也是非小细胞肺癌，是国内唯一用于这一瘤种的PD-1抑制剂。肺癌占据先机，为Opdivo市场开拓提供强劲助力。截至2017年，在PD-(L)1单抗市场中，Opdivo依然保持着年度市场份额第一。

　　Opdivo目前已是非小细胞肺癌二线的标准疗法。2017年3月，BMS公布了CA209-003临床研究的结果，在晚期非小细胞肺癌方面，相较于过往患者5年生存率不足5%，Opdivo治疗后晚期非小细胞肺癌患者5年生存率可达16%，这是迄今为止PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌发布的唯一五年随访生存数据。针对这一适应证，BMS也基于法国、意大利、西班牙、俄罗斯、阿根廷及中国台湾的EAP（Expanded Access Program），公开发布了截至目前最多的真实世界数据。

　　对于Opdivo肺癌适应症的开发，BMS采取的其实是全面而持续的布局。追击非小细胞肺癌一线治疗，全面占领非小和小细胞肺癌等。

　　2018年4月，美国AACR年会上，BMS公布了Opdivo +Yervoy联合方案一线治疗肿瘤突变负荷(TMB)≥10晚期非小细胞肺癌的临床研究CheckMate-227结果，结果显示，联合方案治疗1年无进展生存率为42.6%，化疗为13.2%；中位无进展生存期为7.2个月，化疗为5.5个月；客观缓解率为45.3%，化疗为26.9%。且降低肺癌进展风险的获益与PD-L1表达水平以及鳞癌与否的分型无关，曾经阻碍Opdivo前进的PD-L1表达已经不再是限制。随后，美国FDA接受联合方案补充生物制剂许可申请(sBLA)，并将于2019年2月20日作出最终批复。

　　近日，Opdivo在肺癌治疗版图中又添重要一笔。其获FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC），是该适应症唯一获批的免疫治疗方案，也是近20年来小细胞肺癌领域首个获批新药。

　　肿瘤免疫这一战况胶着的领域，几大重磅的玩家均在毫不松懈地蓄力发力。在clinicaltrials.gov网站注册临床数目达到760个的Opdivo，在不断收割新适应症，启动新的生物标志物研究。在这一充满传奇故事的肿瘤免疫领域里，Opdivo的进展和未来被寄望于再创传奇。

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