新化合物有望克服现有抗抑郁药缺陷

新一代抗抑郁药物：解偶联先导化合物ZZL-7的挑战与希望

厌食、沮丧、失眠、烦躁、坐立不安……这些症状，被西方医学奠基人希波克拉底称为抑郁症。尽管现代医学取得了巨大的进步，抑郁症仍被称为“21世纪最大的杀手”。全球有2.8亿人正在与抑郁症抗争，这一数字凸显了开发新型抗抑郁药物的紧迫性。

南京医科大学生殖医学国家重点实验室的一支研究团队近日取得重要突破。他们发现的解偶联先导化合物ZZL-7，具有快速起效的潜力，有望克服第三代抗抑郁药物依赖5-HT自身受体脱敏的缺陷。相关研究成果发表在《科学》杂志上。

回顾抗抑郁药物的发展历程，我们可以发现，前两代抗抑郁药物主要靶点是5-羟色胺（5-HT）。虽然这些药物在一定程度上有效，但存在严重的副作用，并且起效缓慢。第三代抗抑郁药物，如氟西汀，虽然疗效显著，但仍需2至4周才能显现效果，这对于急需控制的重症抑郁患者急性发作期来说，显然不够理想。

这一漫长的起效过程源于SERT（血清素转运蛋白）抑制剂的一个根本问题。这类抑制剂在大脑中的工作机制是阻止SERT将5-HT重新吸收回突触前神经元，从而提高突触间隙的5-HT浓度。这一机制在中缝背核区域产生了相反的效果。在这里，大量的5-HT被合成并通过神经元发射到全脑。SERT抑制剂导致该区域的5-HT含量上升，进而激活了5-HT自身受体，产生负反馈作用，导致突触间隙的5-HT减少，从而诱导抑郁。

周其冈团队受到一项研究的启发，该研究发现大脑中的nNOS（神经元型一氧化氮合酶）和SERT之间存在相互作用。这一病理学和药理学意义并未被广泛认识。于是他们着手深入这一领域，最终成功开发出解偶联先导化合物ZZL-7。这种化合物具有快速起效的特点，并可能克服SERT抑制剂的缺陷。

周其冈团队开发的ZZL-7有望为抑郁症患者带来福音。这种药物可能更安全、更有效、更快起效，为那些急需控制症状的重症抑郁患者提供新的治疗选择。这项研究仍处在初级阶段，需要更多的实验和临床试验来验证其效果和安全性。我们期待这支研究团队能继续为抗击抑郁症做出更多贡献。周其冈团队于2011年注意到，在大脑的中缝背核区域，nNOS高密度表达，并与SERT高度共定位。这一发现揭示了一个重要现象：在5-HT能神经元的体树突部位，nNOS和SERT紧密相连，几乎只要有nNOS的存在，SERT也会紧随其后。在5-HT能神经突触后组织，却鲜有SERT-nNOS的共定位现象。这一独特的SERT-nNOS高度共定位现象，可能为诱发抑郁症提供了重要机制。于是，周其冈团队开始了对这一现象的深入研究。

他们的研究焦点集中在大脑的中缝背核区域，这里的5-HT能神经元体树突是nNOS与SERT“亲密无间”的舞台。通过对小鼠进行慢性应激实验，他们发现SERT与nNOS的相互作用在应激环境下被放大，这导致细胞间隙的5-HT浓度升高，从而激活了5-HT自身受体负反馈，进而诱发抑郁症状。

基于对这一现象的理解，周其冈团队提出了一种新方法：他们尝试拆分原本“亲密无间”的SERT和nNOS，以增加中缝背核细胞膜中的SERT数量。这一操作旨在减少细胞间隙的5-HT，降低负反馈，从而刺激5-HT能神经元放电。这种方法的独特之处在于，它并不依赖于5-HT自身受体脱敏，而是能够发挥快速抗抑郁的作用。

基于这一新发现，周其冈团队成功合成了一种名为ZZL-7的SERT-nNOS解偶联先导化合物。该化合物的作用机制可以被形象地描述为：模拟一个“假手”与nNOS的“手”结合，从而阻断SERT的“真手”与nNOS的偶联。仅仅在注射ZZL-7后的2小时内，该化合物就展现出了明显的抗抑郁效果。

在随后的实验中，小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的活动时间明显增加，这表明绝望行为减少；小鼠对糖水的摄取量也有所增加，说明它们能够重新体验到快乐的感觉。周其冈团队认为，这一新发现的化合物有可能克服第三代抗抑郁药物依赖5-HT自身受体脱敏的缺陷，成为全新一代的快速抗抑郁药物。

尽管这一新靶点的发现标志着十年磨一剑的成果，但在周其冈看来，这仅仅是治疗抑郁症漫长征途的第一步。未来还有更多的挑战和未知等待着他们去和研究。